ในการแสวงหาวิธีการรักษาแบบใหม่อย่างไม่หยุดยั้ง นักเคมีด้านยามักจะหวนคืนสู่สถาปัตยกรรมเชิงโมเลกุลที่มีรากฐานซึ่งได้พิสูจน์คุณค่าของพวกเขามานานหลายทศวรรษ ในบรรดาสิ่งเหล่านี้ ระบบวงแหวนควิโนลีนถือเป็นข้อพิสูจน์ถึงพลังของความเรียบง่ายของโครงสร้างและความคล่องตัวในการใช้งาน สารประกอบไบไซคลิกที่ประกอบด้วยวงแหวนเบนซีนหลอมรวมกับวงแหวนไพริดีน ควิโนลีนเป็นมากกว่าความอยากรู้อยากเห็นทางประวัติศาสตร์ มันเป็นโครงนั่งร้านพิเศษที่ได้รับการคิดค้นขึ้นใหม่อย่างต่อเนื่องเพื่อจัดการกับความท้าทายทางการแพทย์สมัยใหม่
เพื่อทําความเข้าใจอนาคต เราต้องชื่นชมอดีตก่อน ควิโนลีนเองซึ่งเป็นของเหลวไม่มีสีและมีกลิ่นฉุนเป็นพิเศษ ถูกแยกได้จากน้ํามันถ่านหินครั้งแรกในปี พ.ศ.2377 อย่างไรก็ตาม การเดินทางทางการแพทย์เริ่มต้นด้วยการค้นพบควินิน ซึ่งเป็นอัลคาลอยด์ซิงโคนาธรรมชาติที่มีหน่วยย่อยควิโนลีนโดยบังเอิญ เพื่อรักษาโรคมาลาเรีย การค้นพบนี้ไม่เพียงแต่ช่วยชีวิตคนนับไม่ถ้วนเท่านั้น แต่ยังทําให้ควิโนลีนเป็นองค์ประกอบสําคัญของเภสัชตํารับที่สําคัญของโครงสร้างโมเลกุลที่รับผิดชอบต่อฤทธิ์ทางชีวภาพของยาอีกด้วย
คุณสมบัติโดยธรรมชาติของแกนควิโนลีนทําให้มีลักษณะคล้ายยา “.” เป็นพิเศษ โครงสร้างอะโรมาติกที่แบนช่วยให้มีปฏิสัมพันธ์อย่างมีประสิทธิภาพกับเป้าหมายทางชีวภาพที่หลากหลาย รวมถึงเอนไซม์ ตัวรับ และ DNA การไม่ชอบน้ําในระดับปานกลางทําให้สามารถข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ได้ ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่สําคัญสําหรับการดูดซึม นอกจากนี้ อะตอมไนโตรเจนในวงแหวนไพริดีนยังจัดให้มีตําแหน่งสําหรับพันธะไฮโดรเจนและการก่อตัวของเกลือ ซึ่งช่วยเพิ่มความสามารถในการละลายและการจับเป้าหมาย การผสมผสานคุณสมบัตินี้ทําให้ควิโนลีนเป็นจุดเริ่มต้นในอุดมคติ การเพิ่มประสิทธิภาพเคมีทางการแพทย์ , กระบวนการที่โครงสร้างหลักได้รับการแก้ไขอย่างเป็นระบบเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพ, การเลือกสรร, และโปรไฟล์ทางเภสัชจลนศาสตร์
ประสิทธิภาพการรักษาของสารประกอบที่ใช้ควิโนลีนไม่ใช่เสาหิน มันเกิดจากการกระทําทางกลไกที่หลากหลาย นี้ ความหลากหลายทางกลไกในการออกฤทธิ์ของยา เป็นเหตุผลสําคัญที่ทําให้โครงมีความเกี่ยวข้องอย่างต่อเนื่อง
การยับยั้งอินเทอร์คาเลชันและโทโปไอโซเมอเรส: อนุพันธ์ของควิโนลีนหลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในด้านเนื้องอกวิทยา ทํางานโดยการแทรก (อินเทอร์คาเลต) ระหว่างคู่เบสของ DNA double helices กระบวนการนี้ขัดขวางกระบวนการ DNA ที่จําเป็น เช่น การจําลองแบบและการถอดรหัส อนุพันธ์ขั้นสูงบางชนิด เช่น โทโพทีแคน กําหนดเป้าหมายไปที่เอนไซม์โทโปไอโซเมอเรสของ DNA โดยเฉพาะ ทําให้คอมเพล็กซ์เอนไซม์ DNA ชั่วคราวมีความเสถียร และนําไปสู่การแตกตัวของ DNA ที่เป็นอันตรายถึงชีวิตในเซลล์มะเร็งที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็ว
การยับยั้งเอนไซม์: โครงสร้างควิโนลีนระนาบเป็นแพลตฟอร์มที่ยอดเยี่ยมสําหรับการออกแบบสารยับยั้งเอนไซม์ ด้วยการตกแต่งแกนกลางด้วยกลุ่มฟังก์ชันเฉพาะ นักเคมีสามารถสร้างโมเลกุลที่พอดีกับบริเวณที่ทํางานของเอนไซม์เป้าหมายได้ นี่คือหลักการเบื้องหลังสารยับยั้งไคเนสในการรักษาโรคมะเร็ง (เช่น โบซูตินิบ) และสารยับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเตอเรสที่ใช้สําหรับโรคอัลไซเมอร์ (เช่น ทาครีน)
การเป็นปรปักษ์กับตัวรับ/Agonism: อนุพันธ์ควิโนลีน สามารถออกแบบเพื่อเลียนแบบหรือปิดกั้นลิแกนด์ธรรมชาติสําหรับตัวรับเซลล์ต่างๆ ตัวอย่างเช่น อนุพันธ์บางชนิดเป็นตัวต้านที่มีศักยภาพสําหรับตัวรับฮอร์โมนหรือตัวรับสารสื่อประสาท ซึ่งเป็นการปรับวิถีการส่งสัญญาณเพื่อให้ได้ผลการรักษา
คีเลชั่นโลหะ: อะตอมไนโตรเจนในควิโนลีนให้ความสามารถในการคีเลตโลหะ คุณสมบัตินี้มีความสําคัญอย่างยิ่งต่อฤทธิ์ต้านมาลาเรียของคลอโรควิน ซึ่งเชื่อกันว่ารบกวนการล้างพิษของผลพลอยได้ที่มีธาตุเหล็กของฮีโมโกลบินจากการย่อยฮีโมโกลบิน—ในปรสิตมาลาเรีย นี้ ศักยภาพการบําบัดด้วยคีเลชั่น นอกจากนี้ ยังมีการสํารวจในด้านอื่นๆ เช่น โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของโลหะ
ความสามารถในการมีส่วนร่วมกับระบบทางชีววิทยาผ่านกลไกหลายอย่างทําให้โครงควิโนลีนเป็นเครื่องมืออันทรงพลังในการจัดการกับปัญหา การออกแบบยาหลายเป้าหมาย และ เภสัชวิทยาหลายแขนง โดยที่สารประกอบเดี่ยวได้รับการออกแบบให้กระทํากับเป้าหมายหลายเป้าหมายพร้อมกัน
สาขามะเร็งวิทยาเป็นผู้ได้รับประโยชน์หลักจากเคมีควิโนลีน นอกเหนือจากอินเทอร์คาเลเตอร์ DNA แบบคลาสสิกแล้ว การวิจัยสมัยใหม่ยังมุ่งเน้นไปที่การรักษาแบบกําหนดเป้าหมายอีกด้วย
สารยับยั้งโทโปไอโซเมอเรส: ยาเช่นโทโพทีแคนและไอริโนทีแคนเป็นยาหลักในการรักษามะเร็งรังไข่ มะเร็งปากมดลูก และมะเร็งลําไส้ใหญ่ พวกเขาแสดงถึงการประยุกต์ใช้ที่ประสบความสําเร็จของ การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรม (SAR) โดยที่การปรับเปลี่ยนแกนควิโนลีนทําให้ความจําเพาะดีขึ้นอย่างมากและลดผลข้างเคียงเมื่อเปรียบเทียบกับเคมีบําบัดที่ไม่เฉพาะเจาะจงก่อนหน้านี้
สารยับยั้งไคเนส: ไทโรซีนไคเนสเป็นเอนไซม์ที่มักมีการควบคุมผิดปกติในมะเร็ง สารยับยั้งไคเนสที่ใช้ควิโนลีนหลายชนิดได้รับการอนุมัติ รวมถึงโบซูตินิบ (สําหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เรื้อรัง) และเลนวาตินิบ (สําหรับมะเร็งต่อมไทรอยด์และตับ) ยาเหล่านี้เป็นตัวอย่างการออกแบบยาที่มีเหตุผล โดยที่โครงควิโนลีนทําหน้าที่เป็นสารยึดเกาะบานพับ “,” ยึดโมเลกุลไว้ในช่องจับ ATP ของไคเนสเป้าหมาย
สารยับยั้ง HDAC: สารยับยั้ง Histone deacetylase (HDAC) เป็นยารักษาโรคมะเร็งอีพีเจเนติกส์ประเภทใหม่ Vorinostat แม้จะไม่ใช่ควิโนลีนเพียงอย่างเดียว แต่ก็มีกลุ่มกรดไฮดรอกซามิกที่สําคัญติดอยู่กับฝาอะโรมาติก ซึ่งเป็นพื้นที่ที่อนุพันธ์ของควิโนลีนแสดงให้เห็นแนวโน้มที่สําคัญในการวิจัยทางคลินิกเพื่อเพิ่มศักยภาพและ ปรับปรุงการดูดซึมของยา .
การพัฒนาอย่างต่อเนื่องของ ลูกผสมต้านมะเร็งควิโนลีน —โมเลกุลที่รวมควิโนลีนเข้ากับเภสัชตํารับอื่นๆ เป็นแนวทางที่น่าตื่นเต้นอย่างยิ่ง โดยมีเป้าหมายเพื่อเอาชนะการดื้อยาและปรับปรุงประสิทธิภาพ
การต่อสู้กับโรคติดเชื้อ โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับการดื้อยาต้านจุลชีพ (AMR) ที่เพิ่มขึ้น ต้องอาศัยสารเคมีใหม่ๆ เป็นอย่างมาก
ยาต้านมาลาเรีย: นี่คือเรื่องราวความสําเร็จดั้งเดิม ตั้งแต่ควินินและคลอโรควินไปจนถึงสารสมัยใหม่ เช่น เมโฟลควิน ควิโนลีนเป็นศูนย์กลางของการรักษาด้วยยาต้านมาลาเรีย การวิจัยในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่การออกแบบอนุพันธ์ใหม่เพื่อต่อสู้ สายพันธุ์มาลาเรียที่ดื้อต่อคลอโรควิน , บ่อยครั้งโดยการสร้างโมเลกุลลูกผสมหรือการปรับเปลี่ยนสายด้านข้างเพื่อป้องกันกลไกการไหลออกของปรสิต
ต้านเชื้อแบคทีเรียและเชื้อรา: ยาปฏิชีวนะฟลูออโรควิโนโลน (เช่น ciprofloxacin) แม้ว่าจะมีโครงสร้างที่แตกต่างกัน แต่ก็มีเชื้อสายทางแนวคิดร่วมกัน กลไกของพวกเขาเกี่ยวข้องกับการยับยั้ง DNA gyrase ของแบคทีเรียและ topoisomerase IV อนุพันธ์ของควิโนลีนชนิดใหม่กําลังได้รับการตรวจสอบเพื่อหาฤทธิ์ต้านแบคทีเรียดื้อยา เช่น MRSA และ เชื้อมัยโคแบคทีเรียมวัณโรค , ตอบสนองความต้องการด้านสุขภาพที่สําคัญระดับโลก ในทํานองเดียวกัน อนุพันธ์หลายชนิดแสดงฤทธิ์ต้านเชื้อราที่มีศักยภาพ ซึ่งนําเสนอวิธีการรักษาใหม่ๆ สําหรับการติดเชื้อราทั่วร่างกาย
ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) นําเสนอความท้าทายเฉพาะสําหรับการพัฒนายา โดยหลักๆ แล้วจําเป็นต้องข้ามอุปสรรคในเลือดและสมอง คุณสมบัติของควิโนลีนทําให้เป็นตัวเลือก การค้นคว้ายาในระบบประสาทส่วนกลาง .
โรคอัลไซเมอร์: Tacrine ซึ่งเป็นสารยับยั้ง acetylcholinesterase ตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติสําหรับโรคอัลไซเมอร์เป็นอนุพันธ์ของควิโนลีน แม้ว่าการใช้งานจะลดลงเนื่องจากความเป็นพิษต่อตับ แต่ก็ปูทางไปสู่ผู้สืบทอดที่ปลอดภัยยิ่งขึ้น การวิจัยในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่ลิแกนด์ที่มีหลายเป้าหมาย (MTDL) ซึ่งมีควิโนลีนเป็นหลัก ซึ่งไม่เพียงแต่สามารถยับยั้งโคลีนเอสเตอเรสเท่านั้น แต่ยังต่อสู้กับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน โลหะคีเลต และป้องกันการรวมตัวของอะไมลอยด์-เบต้าไปพร้อมๆ กัน
โรคพาร์กินสันและโรคฮันติงตัน: อนุพันธ์ของควิโนลีนกําลังได้รับการสํารวจถึงผลการป้องกันระบบประสาท รวมถึงความสามารถในการปรับระบบสารสื่อประสาท ยับยั้ง monoamine oxidase-B (MAO-B) และบรรเทาความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย—a ลักษณะทั่วไปในโรคทางระบบประสาทหลายชนิด
ศักยภาพในการต้านการอักเสบของสารประกอบควิโนลีนเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วตั้งแต่การใช้คลอโรควินและไฮดรอกซีคลอโรควินแบบอะนาล็อกสําหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคลูปัส เชื่อกันว่ากลไกของพวกเขาเกี่ยวข้องกับการเพิ่ม pH ในเซลล์ ซึ่งสามารถยับยั้งการประมวลผลแอนติเจนและการส่งสัญญาณของตัวรับที่มีลักษณะคล้ายค่าผ่านทาง ดังนั้นจึงลดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่โอ้อวด สารต้านการอักเสบที่ใช้ควิโนลีนที่ใหม่กว่าและคัดเลือกมากกว่าอยู่ระหว่างการตรวจสอบเพื่อรักษาประสิทธิภาพในขณะที่ลดผลกระทบนอกเป้าหมายให้เหลือน้อยที่สุด
การเดินทางของอนุพันธ์ของควิโนลีนจากห้องปฏิบัติการไปยังคลินิกไม่ใช่เรื่องยาก ความท้าทายที่พบบ่อย ได้แก่:
ความเป็นพิษและผลข้างเคียง: ยาควิโนลีนในระยะเริ่มแรก เช่น ทาคริน ถูกจํากัดด้วยความเป็นพิษ โมเดิร์น การเพิ่มประสิทธิภาพเคมีทางการแพทย์ ใช้กลยุทธ์ในการบรรเทาปัญหานี้ เช่น การแนะนํากลุ่มที่มีความเสถียรทางเมตาบอลิซึมเพื่อป้องกันการก่อตัวของสารเมตาบอไลต์ที่เป็นพิษ หรือเพิ่มความสามารถในการคัดเลือกเพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยานอกเป้าหมาย
การดื้อยา: สิ่งนี้มีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในการบําบัดด้วยยาต้านจุลชีพและมะเร็ง การตอบสนองคือการพัฒนา อะนาล็อกควิโนลีนรุ่นต่อไป ซึ่งสามารถหลบเลี่ยงกลไกการต่อต้านทั่วไปได้ บ่อยครั้งผ่านการออกแบบที่มีเหตุผลซึ่งได้รับแจ้งจากชีววิทยาโครงสร้างและการสร้างแบบจําลองทางคอมพิวเตอร์
ความสามารถในการละลายไม่ดี: แม้ว่าจะค่อนข้างชอบไขมัน แต่อนุพันธ์บางชนิดอาจประสบปัญหาความสามารถในการละลายน้ําได้ต่ํา เทคนิคต่างๆ เช่น การสร้างเกลือ กลยุทธ์โปรดรัก หรือสูตรผสมที่ใช้นาโนเทคโนโลยีถูกนํามาใช้เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพ การดูดซึมของยา และเภสัชจลนศาสตร์
อนาคตของอนุพันธ์ของควิโนลีนในเคมียาสดใสเป็นพิเศษโดยได้รับแรงหนุนจากแนวโน้มที่มาบรรจบกันหลายประการ:
การออกแบบยาคํานวณ: ขั้นสูง ในวิธีการคัดกรองซิลิโก ซึ่งรวมถึงการเชื่อมต่อระดับโมเลกุลและแบบจําลองการทํานายที่ขับเคลื่อนด้วย AI กําลังเร่งการระบุสารประกอบที่ใช้ควิโนลีนชนิดใหม่ที่มีความสัมพันธ์สูงกับเป้าหมายเฉพาะ ช่วยลดเวลาและค่าใช้จ่ายในการค้นพบ
การเพิ่มขึ้นของโมเลกุลลูกผสม: หนึ่งในการผลิตมากที่สุด เส้นทางใหม่ในการค้นคว้ายา คือการสร้างโมเลกุลลูกผสม ควิโนลีนมักใช้ร่วมกับมอยอิตีที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพอื่นๆ (เช่น เอโซล ไตรอะโซล เฮเทอโรไซเคิลอื่นๆ) เพื่อผลิตยาที่ออกฤทธิ์คู่ที่มีผลเสริมฤทธิ์กัน สามารถจัดการกับโรคที่ซับซ้อน เช่น มะเร็งและความผิดปกติของระบบประสาทผ่านกลไกต่างๆ
การใช้ประโยชน์จากเป้าหมายทางชีวภาพใหม่: ในขณะที่การวิจัยขั้นพื้นฐานค้นพบเอนไซม์ ตัวรับ และวิถีทางใหม่ๆ ที่เกี่ยวข้องกับโรค โครงสร้างควิโนลีนจึงเป็นเทมเพลตที่หลากหลายสําหรับการออกแบบสารยับยั้งและตัวปรับเทียบกับเป้าหมายใหม่เหล่านี้ เพื่อให้มั่นใจว่าจะเข้ามาแทนที่ในอนาคตของการแพทย์ที่แม่นยํา
ระบบนาโนแคริเออร์: การรวมอนุพันธ์ของควิโนลีนเข้ากับนาโนเทคโนโลยีผ่านไลโปโซมหรืออนุภาคนาโนโพลีเมอร์ สามารถปรับปรุงการส่งมอบ การกําหนดเป้าหมาย และรูปแบบการปลดปล่อยได้อย่างมาก เพิ่มผลกระทบในการรักษาให้สูงสุดในขณะที่ลดผลข้างเคียงที่เป็นระบบให้เหลือน้อยที่สุด
โดยสรุป โครงสร้างควิโนลีนเป็นมากกว่ามรดกตกทอดจากประวัติศาสตร์ทางเภสัชกรรม เป็นแพลตฟอร์มที่มีพลวัตและมีการพัฒนาอย่างต่อเนื่องซึ่งยังคงเปิดเส้นทางใหม่ในเคมียา การผสมผสานที่เป็นเอกลักษณ์ของการเข้าถึงแบบสังเคราะห์ ฟังก์ชันที่ปรับแต่งได้ และศักยภาพทางกลไกที่หลากหลาย ทําให้เป็นเครื่องมือที่ขาดไม่ได้ในความพยายามระดับโลกในการพัฒนาวิธีการรักษาใหม่ๆ สําหรับโรคที่เร่งด่วนที่สุดของมนุษยชาติ ด้วยนวัตกรรมอย่างต่อเนื่องในวิธีการสังเคราะห์ การออกแบบที่มีเหตุผล และความเข้าใจอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับระบบทางชีววิทยา อนุพันธ์ของควิโนลีนจะยังคงอยู่ในระดับแนวหน้าของการค้นคว้ายาอย่างไม่ต้องสงสัยไปอีกหลายทศวรรษข้างหน้า ซึ่งพิสูจน์ได้ว่าบางครั้งวิธีแก้ปัญหาที่ทรงพลังที่สุดก็ถูกสร้างขึ้นบนรากฐานที่แข็งแกร่งและเหนือกาลเวลา
Copyright © 2023 Suzhou Fenghua New Material Technology Co., Ltd. All Rights Reserved.
